Dựa trên truyền thuyết về hai nàng mỹ nhân Ba Trà và Tư Nhị, bộ phim "Chị Chị Em Em 2" xoay quanh câu chuyện đầy màu sắc của hai người đẹp khi họ bắt đầu gặp nhau trong thời kỳ đỉnh cao của Sài Gòn cách đây một thế kỷ. Cuộc gặp gỡ này đã mở ra những bí mật và góc khuất của xã hội thời bấy giờ, tạo nên một bức tranh hoa lệ và phức tạp về cuộc sống tình cảm và quyền lực của những người đàn bà quyến rũ và thông minh.