Trên con đường rộng mênh mông của nhiệm vụ, đặc vụ D.S.O. Leon S. Kennedy đang dấn thân vào cuộc chiến giải cứu Tiến sĩ Antonio Taylor khỏi những kẻ bắt cóc, nhưng bất ngờ, anh bị một phụ nữ bí ẩn ngăn cản mọi nỗ lực. Trong khi đó, đặc vụ B.S.A.A. Chris Redfield cùng đồng đội đang hành quân đến San Francisco để đối mặt với đại dịch xác sống bí ẩn lây lan không kiểm soát. Sự không hoàn thiện của bí mật đã đẩy họ đến đảo Alcatraz, nơi mà cái chết luôn rình rập và mọi bí ẩn đang được hé lộ dần dần, dẫn họ vào nguy cơ lớn hơn họ từng nghĩ.